validacija meode i kontrola lekova

Sadržaj

1. Uvod............................................................................................................2
2. Validacija metode........................................................................................3
3. Kontrola kvaliteta........................................................................................7
4. Zaključak...................................................................................................17
Literatura...................................................................................................18

1. Uvod

Validacija potvrđivanje pružanjem objektivnog dokaza da su ispunjeni zahtevi za specifičnu predviđenu upotrebu ili primenu. termin ”validan” se koristi da označi odgovarajući status. uslovi za validaciju mogu biti stvarni ili simulirani.” Validacija se realizuje kroz: uspostavljanje ciljeva vezano za karakteristike izvođenja, dobijanje podataka o karakteristikama izvođenja, dokumentovanje validacionog procesa, zaključke o primenjljivosti metode za namenjenu svrhu. Ako je metoda validovana i nema novih zahteva, laboratorija može da odluči da potvrdi važne kararakteristike izvođenja. Zavisno od situacije validacija može da obuhvati verifikaciju nekoliko karakteristika do potpune validacije metode.

Svaki proizvođač lijekova ima, pored ostalih, odjel Osiguranje kvalitete koje nadzire provođenje aktivnosti svih odjela vezanih uz kvalitetu lijeka (gore nabrojane). Zbirka zahtjeva vezanih uz pravilnu proizvodnju, kontrolu i skladištenje lijeka zove se Dobra proizvođačka praksa (DPP). Pored DPP proizvođači danas rade u skladu s brojnim drugim svjetskim i domaćim regulatornim zahtjevima, farmakopejama, preporukama i standardima. Pored toga, sustav osiguranja kvalitete temelji se i na našim i dobrim praksama i iskustvu naših korisnika. Kvaliteta je rezultat usklađenog timskog rada svog osoblja u svim odjelima

2. Validacija metode

Za nestandardne postupke proizvodnje, odnosno za one koji su kritični za kvalitet lijeka, neophodno je prikazati rezultate ispitivanja kojima se dokazuje da je proizvodni proces odgovarajući, pod uslovom da se koriste materijali deklarisanog kvaliteta i specifikovana proizvodna oprema, kao i da obezbjeđuje konzistentnu proizvodnju lijeka, kvaliteta koji odgovara zahtjevima specifikacije.

Osnovna zadaća svakog analitičkog laboratorija jest postizanje brzih, tačnih i vjerodostojnih rezultata analize. Zbog toga je potrebno opisati analitičke metode u onom obliku i opsegu kako bi se njenom primjenom dobili tačni i pouzdani rezultati. Najbolji način izbjegavanja problema tijekom uporabe metode jest provođenje validacije analitičke metode. Iako se samom validacijom ne mogu predvidjeti svi problemi koji se mogu javljati tijekom primjene metode, postupci razvoja i validacije metode upućuju na one najčešće.

Validaciju analitičkih metoda možemo definisati kao postupak kojim se osiguravaju tačni, precizni i reproducibilni rezultati tijekom dugoročnoga korištenja metode. Također, validacijom se mogu utvrditi uzroci mogućih problema tijekom izvođenja metode, čime se postiže veliki stupanj pouzdanosti i pogodnosti metode.

Osnovna načela validacije primjenjivali su i davno prije kod razvoja metode svi savjesni analitičari jer je to ono što nalaže struka i logika rada u analitičkom laboratoriju. Međutim, tada se taj postupak nije nazivao validacijom metoda i sigurno nije bilo popraćen danas potrebnom, temeljitom i temeljitom dokumentacijom. Jedan od validacijskih dokumenata jest izvještaj o provedenoj validaciji metode i on je obavezni, sastavni dio registracijske dokumentacije nekog lijeka. Međutim, validaciju metoda ne smijemo prvenstveno gledati kao na regulatorni zahtjev koji farmaceutska tvrtka treba udovoljiti, već kao provjeru postupka analitičke metode kojom ćemo brzo, jednostavno i pouzdano moći kontrolisati kvalitetu lijeka.

S obzirom na svrhu primjene validacijskih metoda koje je potrebno validirati, a s ciljem definisanja validacijskih parametara koji će se primjenjivati tokom validacije, metode se mogu podijeliti u četiri osnovne grupe:
1. Identifikacijski testovi
2. Kvantitativni testovi određivanja sadržaja onečišćenja
3. Limit testovi za kontrolu onečišćenja
4. Kvantitativni testovi određivanja sadržaja analita u uzorku

Svrha identifikacijskih testova jest potvrda prisutnosti nekog analita u uzorku. Postupak validacije je najkraći kod ovakvih metoda jer je potrebno provesti ispitivanje pogodnosti metode samo na jedan validacijski parametar. Prisutnost onečišćenja u uzorcima može se određivati limit testovima ili pak nekim od kvantitativnih testova. S obzirom na to da su načela metode kao i način izražavanja rezultata drukčiji, neki od validacijskih parametara su isti, a neki se zbog specifičnosti metode primjenjuju samo kod kvantitativnog određivanja sadržaja onečišćenja. Pod kvantitativnim testovima koji se koriste za određivanje sadržaja analita u uzorku podrazumijevaju se metode određivanja sadržaja i ujednačenosti sadržaja aktivnih komponenata, metode oslobađanja aktivnih komponenata, metode određivanja sadržaja konzervansa, metode određivanja sadržaja ostatnih otapala i sl.
Osnovni validacijski parametri koji se provode tijekom validacije metode su tačnost, preciznost, selektivnost, limit detekcije, limit kvantifikacije, linearnost, radno područje i robusnost.

Tačnost metode

To je postupak podudaranja između stvarne i vrijednosti dobivene primjenom analitičkog postupka određeni broj puta. Tačnost se određuje na minimalno tri koncentracijske tačke unutar radnog područja. Ako metoda mora biti tačna za šire koncentracijsko područje (npr. kod metode oslobađanja aktivne komponente), tada se tačnost metode provjerava i na većem broju koncentracijskih tačaka. Koje će se vrijednosti koncentracija i kriteriji prihvatljivosti odabrati za ovo ispitivanje ovisi prije svega o namjeni analitičke metode te zahtjevima kvalitete koji će biti propisani u analitičkom propisu. Rezultat kojim se procjenjuje tačnost metode izražava se kao postotak iskorištenja (recovery). Granice za iskorištenje postavljaju se ovisno o koncentraciji u mjernim otopinama, namjeni validaciji metode te karakteristikama metode koja se koristi u navedenu svrhu (npr. tekućinska kromatografija, spektrofotometrija, titracija i sl.).

Preciznost metode

Preciznost metode definišemo kao izraz slaganja između niza mjerenja provedenih iz istog homogenog uzorka prema propisanom analitičkom propisu. Ako se taj postupak ponovi nekoliko puta unutar istog dana, tada govorimo o dnevnoj preciznosti ili preciznosti unutar dana, odnosno ako se postupak ponavlja nekoliko dana uzastopno tada govorimo o međudnevnoj preciznosti. U rezultatu se prikazuje srednja vrijednost ispitivanja, relativna standardna devijacija (RSD) i interval pouzdanosti (CI). Granice prihvatljivosti se definšu ovisno o vrsti analize, prirodi uzorka te koncentraciji analita u mjernoj otopini. Kod provođenja ovog parametra potrebno je napomenuti da se ispitivanje obavlja u istom laboratoriju koje provodi isti tehničar uz korištenje istih instrumenata i hemikalija.

Selektivnost metode

Ovim parametrom želimo dokazati da našom metodom tačno i specifično određujemo željeni analit u prisustvu ostalih komponenata u matriksu uzorka. Ovaj validacijski parametar primjenjuje se kod validacije svake analitičke metode.

Način prikazivanja rezultata ovisi o karakteristikama metode koja se koristi u navedenu svrhu. Kod spektrofotometrijske metode mjere se apsorbancije i snimaju spektri otopine uzorka, otopine placeba i otopine standarda u određenom području. Kod primjene HPLC metode prikazuju se reprezentativni kromatogrami otopine uzorka, otopine standarda, otopina raznih onečišćenja, diluenta, mobilne faze i sl. Kod titrimetrijskih metoda prikazuje se utrošak titranta pri titraciji slijepe probe, otopine uzorka i otopine placeba. U metodi hemijske reakcije uspoređuju se reakcije otopine uzorka s reakcijom otopine placeba i otopine analita koji se određuje.

Limit detekcije (granica detekcije)

To je najmanja količina analita u uzorku koja se može detektirati, ali ne i kvantificirati. Ovaj parametar primjenjuje se samo kod validacija metoda određivanja onečišćenja bilo kvantitativnom metodom ili limit testom.

Limit kvantifikacije (granica kvantifikacije)

To je najmanja količina analita u uzorku koja se može kvantificirati uz odgovarajuću preciznost i tačnost. Limit kvantifikacije je parametar koji se određuje kod kvantitativnih analiza kod kojih je nivo koncentracije analita koji se određuje nizak (npr. metode određivanja onečišćenja i/ili razgradnih sastava lijeka).

Linearnost metode

Linearnost metode je mogućnost metode da unutar danog područja daje rezultate koji su izravno proporcionalni koncentraciji analita u uzorku. Za potvrdu linearnosti metode odabere se najmanje pet različitih koncentracijskih točaka. Za svaku točku linearnosti odredi se srednja vrijednost, te se iz dobivenih podataka izračuna jednadžba pravca, koeficijent regresije, nagib i odsječak pravca.

Radno područje

Za definisanje radnog područja neke metode koriste se podaci dobiveni kod linearnosti, tačnosti i preciznosti metode.

Robusnost metode

Ovaj parametar označava otpornost analitičkog postupka na male, namjerne promjene parametara metode. Kod ispitivanja robusnosti mijenjaju se radni parametri unutar realnih granica te se prati kvantitativna promjena rezultata. Ako je utjecaj promjene parametra metode unutar specifikacije metode, kaže se da je parametar u području robusnosti metode. Parametre koji bi mogli utjecati na rezultate metode treba držati pod nadzorom i njih jasno označiti kod opisa metode.

Tipični parametri kod ispitivanja robusnosti metode su stabilnost mjernih otopina, dužina trajanja ekstrakcije, ispitivanje utjecaja različitih filtera, provjera preciznosti i linearnosti metode uz rad nekog drugog tehničara i uz korištenje drugih instrumenata i hemikalija u laboratoriju. Kod instrumentalnih metoda tipični parametri su variranje pH vrijednosti mobilne faze i variranje sastava mobilne faze (HPLC) te korištenje različitih kolona, rad kod različitih temperatura i brzine protoka (HPLC i GC) i sl. Postupak provođenja validacije analitičke metode, obrada analitičkih rezultata i izrada validacijske dokumentacije zahtijeva značajan angažman analitičara. Međutim, korištenjem validiranih analitičkih metoda smanjujemo mogućnost analitičke pogreške, a dobivene rezultate možemo smatrati tačnima i pouzdanima.

3. Kontrola kvaliteta

Proizvođač je dužan da ima odeljenje za kontrolu kvaliteta koje ima na raspolaganju jednu ili više laboratorija za kontrolu kvaliteta sa odgovarajućim kadrom i opremom za kontrolu kvaliteta polaznih materijala, materijala za pakovanje, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih lijekova, u kojima se vrši kontrola kvaliteta svake serije lijeka u skladu sa farmakopejom. Proizvođač je dužan da obezbedi da se u postupku kontrole kvaliteta:

1. uzorci polaznih materijala, materijala za pakovanje, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih lekova uzimaju pomoću metoda odobrenih od kontrole kvaliteta;
2. validiraju metode ispitivanja lijekova;
3. vodi evidencija ručno, odnosno pomoću instrumenata, kao dokaz da su stvarno izvršeni svi potrebni postupci uzorkovanja, kontrole i ispitivanja, s tim da se svako odstupanje beleži i ispituje;
4. gotovi proizvodi sadrže aktivne sastojke koji odgovaraju kvalitativnom i kvantitativnom sastavu leka opisanom u dokumentaciji podnetoj uz zahtev farmakopeji za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet, kao i da su zadovoljavajuće čistoće i upakovani u odgovarajuću ambalažu i ispravno obeleženi;
5. vodi evidencija o rezultatima ispitivanja i o tome da li je ispitivanje polaznih materijala, materijal za pakovanje, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda, pravilno procenjeno prema specifikaciji, s tim da procena proizvoda obuhvata pregled i analizu relevantne proizvodne dokumentacije i procenu odstupanja od odobrenih postupaka;
6. ni jedna serija leka ne pušta u promet pre nego što kvalifikovani farmaceut potvrdi da je lijek u skladu sa dokumentacijom koja je podneta farmakopeja uz zahtev za dobijanje dozvole za stavljanje lijeka u promet;
7. zadrži dovoljno referentnih i kontrolnih uzoraka polaznih materijala i gotovih lijekova za buduće ispitivanje, ako je to potrebno, kao i da se lijek čuva u svom finalnom pakovanju, osim ako se radi o izuzetno velikim pakovanjima.
   

Kvalifikovani farmaceut svojim potpisom u sertifikatu analize, registru ili ekvivaletnom dokumentu, potvrđuje kvalitet svake serije leka koja se pušta u promet. Laboratorija u kojoj se kontroliše kvalitet lijekovitih supstanci i gotovih lijekova dužna je da u skladu sa odredbama Nacionalne farmakopeje, odnosno Evropske farmakopeje, kao i posebnih propisa, odnosno drugih međunarodno priznatih metoda, vrši kvalitativnu i kvantitativnu kontrolu svih lekova iz proizvodnog programa proizvođača.

Laboratorija je samostalna u vršenju poslova i zadataka kontrole kvaliteta lekova. Proizvođač je dužan da sprovodi sve operacije ispitivanja leka opisane u dokumentaciji koja je podnela farmakopeja za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet, a koje se obavljaju prema odobrenim metodama. Proizvođač je dužan da vrši validaciju analitičkih metoda ispitivanja leka. Dobijene rezultate ispitivanja leka treba evidentirati i proveriti radi potvrđivanja njihove međusobne doslednosti. Proizvođač je dužan da izvršena ispitivanja lijeka evidentira, a evidencija treba da sadrži najmanje sljedeće podatke:

1. naziv materijala ili proizvoda, i gde je to primenljivo, oblik doziranja;
2. broj serije, i gde to odgovara, proizvođača, odnosno isporučioca;
3. pozivanje na odgovarajuće specifikacije i postupke ispitivanja;rezultate ispitivanja, uključujući i primedbe i proračune, kao i poziv na odgovarajuće sertifikate analiza;
4. datum ispitivanja;
5. inicijale lica koja su obavljala ispitivanja;
6. inicijale lica koja su overila ispitivanja i proračune, kad to odgovara;
7. jasnu izjavu o odobravanju ili odbijanju (ili drugoj odluci u pogledu statusa, odnosno da li je odobreno ili odbijeno) sa datumom i potpisom određenog odgovornog lica.
   

Kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. farmakopeje, dužan je da u postupku donošenja odluke o puštanju serije leka u promet, pored analitičkih rezultata, uzme u obzir i podatke o uslovima proizvodnje, rezultate procesne kontrole, proizvodnu dokumentaciju, usklađenost kvaliteta proizvoda sa specifikacijama, kao i informacije unete na unutrašnje i spoljnje pakovanje lijeka. Kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. farmakopeje dužan je da obezbedi da su pre odobravanja serije lijeka i pre puštanja serije lijeka u promet, zadovoljeni najmanje sledeći zahtevi:

1. da je svaka serija proizvedena i ispitana u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet;
2. da je proizvodnja sprovedena u skladu sa smernicama farmakopeje, a u slučaju uvoza serije leka iz zemlje koja nije članica Evropske unije, u skladu sa standardima koji su najmanje ekvivalentni standardima Dobre proizvođačke prakse Evropske unije;
3. da su glavni proizvodni proces i metod ispitivanja validirani, kao i da su uzeti u obzir stvarni uslovi proizvodnje i evidencije o proizvodnji;
4. da su bilo koje neusaglašenosti ili planirane izmene u proizvodnji ili kontroli kvaliteta odobrene od strane lica odgovornih u skladu sa utvrđenim sistemom kod proizvođača, a bilo koje izmene koje zahtevaju varijaciju dozvole za stavljanje leka u promet, odnosno izmenu dozvole za proizvodnju, prijavljene i odobrene od strane Agencije, odnosno nadležnog ministarstva;
5. da su sve neophodne provere i testovi urađeni uključujući i bilo kakvo dodatno uzorkovanje, da su urađeni testovi ili provere inicirane zbog neusaglašenosti ili planiranih izmena.
   

Uzorke svake serije gotovog leka proizvođač je dužan da čuva najmanje godinu dana posle isteka roka upotrebe leka. Proizvođač je dužan da čuva dovoljno uzoraka svake serije leka koji se klinički ispituje, kao i ključnih komponenti finalnog pakovanja leka koji je korišćen za svaku seriju leka, najmanje dve godine posle završetka ili prekida poslednjeg kliničkog ispitivanja lijeka u kojem je korišćena pojedina serija lijeka, u zavisnosti od toga koji je period duži. Svi navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom ministarstvu i farmakopeje. Proizvođač je dužan da čuva uzorke polaznih supstanci (osim rastvarača gasova i vode) koje su korišćene za proizvodnju, najmanje dve godine posle stavljanja serije leka u promet. Ovaj period može biti kraći za one sirovine koje nisu stabilne, a što se mora navesti u odgovarajućim zahtevima kvaliteta. Svi navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom ministarstvu. Za polazne supstance i lekove koji se proizvode pojedinačno ili u malim količinama, ako njihovo čuvanje može izazvati posebne poteškoće, proizvođač može u dogovoru sa nadležnim ministarstvom utvrditi druge uslove uzorkovanja i čuvanja. Proizvođač je dužan da vodi evidenciju i čuva dokumentaciju koja se odnosi na kvalitet lijeka, odgovarajuće specifikacije, proizvodne formulacije, metode, uputstva za proizvodnju i pakovanje, procedure i vodi evidencije o svakom izvršenom postupku proizvodnje i ispitivanja. Proizvođač je dužan da omogući praćenje proizvodnih postupaka svake serije gotovog lijeka, kao i promene tokom razvoja leka namenjenog kliničkom ispitivanju, distribuciju i sledivost svake serije leka (podaci o broju serije i sertifikat o izvršenoj kontroli kvaliteta lijeka). Proizvođač je dužan da dokumentaciju o proizvodnji i distribuciji vodi na takav način da je omogućena sledivost lijeka. Proizvođač je dužan da čuva dokumentaciju o svakoj seriji lijeka najmanje godinu dana posle isteka roka upotrebe lijeka ili pet godina od datuma puštanja serije lijeka u promet.

KAPSULE (Capsulae)

Kapsule su čvrsti pripravci s tvrdim ili mekanim kapicama različitih oblika i volumena, koji obično sadrže jednu dozu djelatne(ih) tvari. Namijenjeni su za oralnu primjenu. Kapice kapsula načinjene su od želatine ili drugih tvari, čija se konzistencija može prilagoditi dodavanjem tvari, kao što su glicerol ili sorbitol. Mogu se dodati i pomoćne tvari, poput površinski aktivnih materija, neprozirnih punila, konzervansa, sladila, boja koje je odobrilo nadležno tadležno materija za poboljšanje okusa. Kapsule mogu imati oznake na svojoj površini. Sadržaj u kapsulama može biti čvrst, tekuć ili konzistencije slične pasti. Sastoji se od jedne ili više djelatnih materija sa ili bez dodatka pomoćnih materija, kao što su otapala, sredstva za dopunjavanje, sredstva za kliženje (lubrikanti) i sredstava za raspadanje. Sadržaj kapsule ne uzrokuje uništavanje kapice kapsule. Kapica kapsule se razgrađuje u prisutnosti probavnih sokova i pritom se oslobađa uklopljeni sadržaj.

PRAŠCI ZA PRIMJENU NA KOŽI (Pulveres ad usum dermicum)

Prašci za primjenu na koži pripravci su koji se sastoje od čvrstih, slobodnih, suhih čestica različitog stupnja usitnjenja. Mogu sadržavati jednu ili više djelatnih materija, sa ili bez dodatka pomoćnih materija te ako je potrebno, boje koje je odobrilo nadležno tijelo.

Prašci za primjenu na koži dolaze u obliku jednodoznih i višedoznih prašaka. Ne smiju sadržavati praškasta onečišćenja. Prašci posebno namijenjeni za uporabu na velikim otvorenim ranama ili teško ozlijeđenoj koži su sterilni. Višedozni prašci za primjenu na koži mogu biti odijeljeni u spremnike s perforiranim poklopcem, spremnike s mehaničkim raspršivačem ili spremnike pod tlakom. Prašci pakirani u spremnike pod tlakom udovoljavaju zahtjevima monografije Stlačeni farmaceutski pripravci.

ISPITIVANJA

Usitnjenost. Ako je propisano, usitnjenost praška se određuje ispitivanjem sijanja ili drugom odgovarajućom metodom.

Ujednačenost doznih jedinica. Jednodozni prašci za primjenu na koži udovoljavaju ispitivanju za ujednačenost doznih jedinica ili, kada je opravdano i odobreno, niže navedenim ispitivanjima ujednačenosti sadržaja i/ili mase. Biljne droge i pripravci biljnih droga koji dolaze u farmaceutskim oblicima ne podliježu propisima farmakopeje.

Ujednačenost sadržaja. Ako nije drugačije propisano, oprav¬dano ili odobreno, jednodozni prašci za primjenu na koži sa sadržajem djelatne materije manjim od 2 mg ili manjim od 2 posto ukupne mase, udovoljavaju ispitivanju B za ujednačenost mase jednodoznoga pripravka. Ako pripravak sadrži više od jedne djelatne materije, zahtjevi se odnose samo na djelatne materije koje podliježu navedenim uvjetima.

Ujednačenost mase. Jednodozni prašci za primjenu na koži udovoljavaju ispitivanju za ujednačenost mase jednodoznih pripravaka. Ako je propisano ispitivanje ujednačenosti sadržaja za sve djelatne materije, nije potrebno provesti ispitivanje za ujednačenost mase.

Sterilnost. Ako označavanje navodi da je pripravak sterilan, udovoljava ispitivanju za sterilnost.

PRIPRAVCI ZA UHO (Auricularia)

Pripravci za uho tekući su, polučvrsti ili čvrsti pripravci namijenjeni za ukapavanje, raspršivanje ili upuhivanje, za primjenu u slušni kanal ili kao vodice za uho.

Obično sadrže jednu ili više djelatnih materije u prikladnoj podlozi. Mogu se dodati pomoćne materije, primjerice, tvari za prilagodbu toničnosti i viskoznosti, za prilagodbu ili održavanje pH vrijednosti, za povećanje topljivosti djelatnih materija, za povećanje stabilnosti pripravka ili za osiguranje primjerenih antimikrobnih svojstava. Pomoćne materije ne utječu nepovoljno na namijenjeni medicinski učinak pripravka ili, u uporabljenim koncentracijama, ne izazivaju toksični učinak ili neprikladnu lokalnu iritaciju. Pripravci koji se nanose na ozlijeđeno uho, osobito kod probušenog bubnjića uha ili prije operacije, sterilni su, bez konzervansa i pakirani u jednodozne spremnike. Pripravci za uho pakirani su u višedozne ili jednodozne spremnike i po potrebi opremljeni prikladnim pomagalom za nanošenje, koje može biti načinjeno tako da se izbjegne unošenje onečišćenja. Ako nije drugačije opravdano i odobreno, vodeni pripravci za uho pakirani u višedozne spremnike sadrže prikladan konzervans u odgovarajućoj koncentraciji, osim ako pripravak ima primjerena antimikrobna svojstva.

ISPITIVANJA

Ujednačenost doznih jedinica. Jednodozni pripravci za uho udovoljavaju ispitivanju za ujednačenost doznih jedinica ili, kada je opravdano i odobreno, niže navedenim ispitivanjima ujednačenosti sadržaja i/ili mase. Biljne droge i pripravci biljnih droga koji dolaze u ljekovitim oblicima ne podliježu propisima ovoga članka.

Ujednačenost sadržaja. Ako nije drugačije propisano ili opravdano i odobreno, jednodozni pripravci za uho, koji sadrže djelatne tvari manje od 2 mg ili manje od 2 posto ukupne mase, udovoljavaju ispitivanju B za ujednačenost mase jednodoznog pripravka. Ako pripravak sadrži više od jedne djelatne materije, zahtjevi se odnose samo na djelatne materije koje podliježu navedenim uvjetima.

Ujednačenost mase. Jednodozni pripravci za uho udovoljavaju ispitivanju za ujednačenost mase jednodoznog pripravka. Ako je propisano ispitivanje ujednačenosti sadržaja za sve djelatne tvari, nije potrebno provesti ispitivanje za ujednačenost mase.

Sterilnost. Ako se u označavanju pripravka za uho navodi da je pripravak za uho sterilan, on udovoljava ispitivanju za sterilnost.

PRAŠCI, ORALNI (Pulveres perorales)

Oralni su prašci pripravci koji se sastoje od suhih, čvrstih, slobodnih čestica različitog stupnja usitnjenja. Mogu sadržavati jednu ili više djelatnih materija, s ili bez dodatka pomoćnih materija te, ako je potrebno, boje koje je odobrilo nadležno tijelo, i materija za poboljšanje okusa. Obično se primjenjuju u vodi ili s vodom ili drugom prikladnom tekućinom. Mogu se i izravno progutati. Dolaze u obliku jednodoznih i višedoznih prašaka. Višedozni oralni prašci izdaju se uz prikladno pomagalo koje omogućuje uzimanje propisane doze. Svaka doza jednodoznoga praška zasebno je pakirana, primjerice u vrećicu ili bočicu.

ISPITIVANJA

Ujednačenost doznih jedinica. Jednodozni oralni prašci udovoljavaju ispitivanju za ujednačenost doznih jedinica ili, kada je opravdano i odobreno, niže navedenim ispitivanjima ujednačenosti sadržaja i/ili mase. Biljne droge i pripravci biljnih droga koji dolaze u farmaceutskim oblicima ne podliježu propisima.

Ujednačenost sadržaja. Ako nije drugačije propisano, oprav¬dano ili odobreno, dobreno, i oralni prašci sa sadržajem djelatne materije manjim od 2 mg ili manjim od 2 posto ukupne mase, udovoljavaju ispitivanju B za ujednačenost mase jednodoznoga pripravka. Ako pripravak sadrži više od jedne djelatne materije, zahtjevi se odnosi samo na djelatne materije koje podliježu navedenim uvjetima.

Ujednačenost mase. Jednodozni oralni prašci udovoljavaju ispitivanju za ujednačenost mase jednodoznih pripravaka. Ako je propisano ispitivanje ujednačenosti sadržaja za sve djelatne materije, nije potrebno provesti ispitivanje za ujednačenost mase.

Ujednačenost masa pojedinačnih doza iz višedoznih spremnika. Oralni prašci pakirani u višedozne spremnika udovoljavaju ispitivanju.

PRIPRAVCI, TEKUĆI, ZA UPORABU KROZ USTA ( Praeparationes liquidae peroraliae)

Tekući pripravci za uporabu kroz usta obično su otopine, emulzije ili suspenzije koje sadrže jednu ili više djelatnih tvari u prikladnoj podlozi. No, mogu se sastojati i od jedne tekuće djelatne tvari koja se rabi kao takva (oralna tekućina). Neki pripravci za upotrebu kroz usta pripravljaju se razrjeđivanjem koncentriranih tekućih pripravaka ili iz prašaka ili granula za oralne otopine ili suspenzije, za oralne kapi ili sirupe, uporabom prikladne podloge. Podloge za pripravke za uporabu kroz usta odabiru se u skladu s prirodom djelatne(ih) tvari i da osiguravaju organoleptička svojstva primjerena za namijenjenu uporabu pripravka. Tekući pripravci za uporabu kroz usta mogu sadržavati prikladne konzervanse, antioksidanse ili druge pomoćne materije, kao što su tvari za povećanje raspršivanja, suspendiranja, materije za povećanje viskoznosti, emulgatori, puferi, tvari za ovlaživanje, tvari za povećanje topljivosti i stabilnosti, materije za poboljšanje okusa, sladila te boje, koje je odobrilo nadležno tijelo. Emulzije se mogu raslojavati, ali se slojevi brzo rasprše nakon protresivanja. U suspenziji može nastati talog koji se brzo rasprši nakon protresivanja i pritom nastaje suspenzija dovoljno stabilna da omogući točnost doziranja. Kada je primjenjivo, spremnici za tekuće pripravke za uporabu kroz usta udovoljavaju zahtjevima monografija Materijali za proizvodnju spremnika i Spremnici.

ISPITIVANJA

Ujednačenost doznih jedinica. Otopine, suspenzije i emulzije u jednodoznim spremnicima udovoljavaju ispitivanju za ujednačenost doznih jedinica ili, kada je opravdano i odobreno, niže navedenim ispitivanjima ujednačenosti sadržaja i/ili mase. Biljne droge i pripravci biljnih droga u farmaceutskom obliku ne podliježu propisima.

Ujednačenost sadržaja. Ako nije drugačije propisano ili opravdano i odobreno, jednodozni pripravci koji su suspenzije udovoljavaju sljedećem ispitivanju. Nakon protresivanja, svaki se spremnik što više isprazni i provede se ispitivanje pojedinog sadržaja. Udovoljava ispitivanju B za ujednačenost sadržaja jednodoznih pripravaka.

Ujednačenost mase. Jednodozni prašci koji su otopine ili emulzije ulzije aju sljedećem ispitivanju: izvaže se zasebno 20 spremnika, isprazne se koliko je moguće i odredi se prosječna masa. Najviše 2 pojedinačne mase odstupaju više od 10 posto od prosječne mase i niti jedna ne odstupa više od 20 posto.
Doza i ujednačenost doze oralnih kapi. U graduirani cilindar stavi se kapaljkom onoliko kapi koliko se obično propisuje za jednu dozu, ili uz pomoć mjernog pomagala uobičajeno propisana količina pripravka. Brzina kapanja ne prelazi 2 kapi u sekundi. Tekućina se izvaže, ponovi se dodavanje, ponovi se vaganje i ponavljanje dodavanja i vaganja nastavlja se sve dok se ne dobije 10 pojedinačnih masa. Niti jedna masa ne odstupa više od 10 posto od prosječne mase. Ukupna masa od 10 ispitanih doza ne smije se razlikovati više od 15 posto od nominalne mase 10 doza. Ako je potrebno, mjeri se ukupni volumen 10 doza. Volumen se ne smije razlikovati više od 15 posto od nominalnog volumena 10 doza.

Ujednačenost masa pojedinačnih doza iz višedoznih spremnika. Tekući pripravci za uporabu kroz usta, koji su pakirani u višedozne spremnike, udovoljavaju ispitivanju. Oralne kapi ne podliježu propisu ovog ispitivanja.

Zaključak

Validacija metode se može izvesti na mnogo načina. Izvođenje jednog eksperimenta za drugim u cilju određivanja svih karakteristika izvođenja treba izbegavati, s obzirom da se svaki eksperiment, u mnogim slučajevima, može koristi u oceni nekoliko karakteristika izvođenja. Da bi se sprovela validacija metode potrebno je identifikovati neophodne karakteristike izvođenja. Karakteristika izvođenja je važna operativna karakteristika metode ispitivanja i obezbeđuje osnovu za izbor metode koja je prikladna za predviđenu namenu. Karakteristike izvođenja nisu konstante metode, već su njihove numeričke vrednosti zavisne od korisnika i stoga će zavisiti od načina korišćenja metode.

Kvaliteta lijeka na prvom mjestu znači sigurnost i djelotvornost. Danas to, međutim, nije dovoljno. Kvaliteta je također: prikladan način primjene, prikladno doziranje, prikladno pakovanje za uporabu i čuvanje (osjetljivost na temperaturu, vlagu; sigurnost za dječju "zloupotrebu"), prikladno i čitljivo označavanje (npr. velika slova za stariju populaciju), dovoljno informacija dostupnih na različite načine liječnicima, veledrogerijama, farmaceutima i pacijentima (izravno, uputa uz lijek, propaganda ...), te dodatne usluge, ako je potrebno.

Literatura

1. Grupa autora: Farmakoterapijski vodič 3, Beograd 2006,
2. dr. med Ivana Klinar.,Prodaja lijekova,Novi Sad, 2004
3. Milena Pokrajac: Farmakokinetika, Beograd 2002,
4. mr. sc. Planinka Jakšić, dipl. ing. farm. spec.,Opšta medicina,Beograd, 1973
5. Grupa autora: Registar lekova 2008 , Beograd 2007,
6. Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima