Penicilin

Maturski, seminarski i diplomski radovi iz biologije i ekologije.

Penicilini su grupa beta-laktamskih antibiotika koji se koriste u lečenju infekcija izazvanih bakterijama. Na dejstvo penicilina osetljivi su prevashodno Gram-pozitivni patogeni, dok je jedan broj polusintetskih penicilina efikasan i protiv Gram-negativnih bakterija. Prirodni penicilini su proizvod metabolizma gljivica iz roda Penicillium. Njihovo antibakterijsko dejstvo prepoznao je Aleksandar Fleming 1928. godine, ali su prvi penicilini u široku kliničku primenu ušli tek tokom i nakon završetka Drugog svetskog rata. I danas se široko upotrebljavaju, ali njihov terapijski značaj polako opada, dobrim delom usled rastuće učestalosti pojave rezistentnih sojeva.

Otkriće penicilina konvencionalno pripisuje Flemingu i opisuje kao jedna od najvećih slučajnosti u istoriji nauke, lekoviti učinak pojedinih gljivica bio je poznat i veoma starim kulturama gde su biljke i pojedine plesni korišćene u empirijskoj terapiji, odnosno najčešće za previjanje rana u sprečavanju razvitka infekcije.

Sa razvojem mikrobiologije počela je da se učvršćuje i veza između pojedinih gljivica i njihovog antibakterijskog učinka. Niz britanskih istraživača objavilo je nalaze po kojima prisustvo plesni u bakterijskim kulturama efektivno inhibira rast bakterija. Među prvima je bio Džon Skot Burdon-Senderson čiji su nalazi iz 1870. postali osnova za dalje istraživanje Listera i Tindala. Tindal je 1875. pred Kraljevskim društvom objavio nalaze o baktericidnom učinku izvesne vrste roda Penicillium, koja je, po njemu, činila da bakterije pucaju. Paster je u Francuskoj dve godine kasnije objavio slične nalaze o antibakterijskom učinku gljivica iz roda Penicillium na bacile antraksa.

U periodu nakon otkrića penicilina posebno je u Francuskoj došlo do izražaja prepoznavanje ranijeg rada Ernesta Dišena na potencijalnoj terapijskoj primeni spomenutih plesni. Dišen je 1897. završio doktorsku disertaciju koja se bavila proučavanjem evolutivne kompeticije i antagonizma između bakterija i gljivica. Dišen je u njoj opisao baktericidan učinak vrste Penicillium glaucum na E. coli in vitro, a zatim i dao rezultate in vivo ispitivanja antibakterijskog učinka ove gljivice. Dišen je dao nizu eksperimentalnih životinja potencijalno smrtonosnu dozu kulture bacila tifusa, a zatim im je inokulisao neprečišćenu kulturu spomenute gljivice, što bi dovodilo do izlečenja životinja.

Dišen, međutim, nije tvrdio postojanje specifične antibakterijske supstance koju produkuje gljivica, već je samo zabeležio njen antagonizam prema bakterijama. U ovo vreme, on je imao samo 23 godine i bio je nepoznat u naučnim krugovima što je doprinelo da Institut Paster zanemari njegovu tezu. Dišen je u poslednjem pasusu svoje teze naznačio da dodatno istraživanje ove pojave može dovesti do otkrića drugih osobina plesni od značaja za njihovu profilaktičku i terapijsku primenu, ali ova istraživanja nikada nije sproveo jer je postao angažovan kao vojni lekar, da bi 1904. zadobio izvesno plućno oboljenje (neki izvori kažu da je reč o tuberkulozi), od posledica koga je preminuo 1912, u 37. godini života. Mada relevantan, Dišenov rad nikada nije predvideo postojanje samih penicilina, a kako je kasnije i konstatovano da prirodni penicilini ne pokazuju aktivnost protiv izazivača tifusa, ostaje pitanje prirode same supstance koja je u Dišenovom radu dovela do izlečenja zamoraca.

PENICILIN

Primena penicilina

U periodu neposredno nakon otkrića, Fleming nije preduzimao značajnije pokušaje da in vivo pokaže antimikrobna svojstva penicilina. Ovo je značilo da pun potencijal penicilina nije odmah postao očigledan, pa je i rad na izolovanju njegove čiste forme gotovo celu treću deceniju 20. veka bio veoma usporen.

Kasnija istraživanja su pokazala da najraniji zapisi o uspešnoj kliničkoj primeni penicilina datiraju iz 1930. i 1931. Sesil Džordž Pejn, patolog koji je u to vreme radio u bolnici u Šefildu, uzgajao je kulture gljivice koju je Fleming izolovao, i naknadno dobijao, koristeći se sličnim metodama kao i Fleming, filtrate penicilina male čistoće. Prvi pokušaji njegove primene kao antiseptika u lečenju sikoza (vid bakterijskog folikulitisa) bili su neuspešni, pa je Pejn dalje pokušaje usmerio ka lečenju oftalmije neonatorum kod beba. Prema preživelim zapisima, prvi slučaj izlečenja bakterijske infekcije pomoću penicilina zabeležen je 25. novembra 1930. Pejn je uspešno izlečio još 2 bebe, i jednu odraslu osobu, dok kod petog pacijenta terapija nije bila uspešna. Pejn je uskoro napustio rad sa penicilinom, velikim delom zbog varijabilne efikasnosti ekstrakata i uopšteno malog interesovanja za penicilin u to vreme. Iz istog razloga svoje nalaze nikada nije objavio.

Struktura molekula penicilin

Svi penicilini, bilo prirodnog ili polusintetskog porekla, dele zajedničku strukturu koja se često naziva penicilinskim jezgrom. Kostur penicilinskog jezgra — penama — čini biciklični sistem koji se može posmatrati kao spregnut sistem dva heterociklusa: azetidinona i tiazolidina.